Отравление парацетамолом. Антидотная терапия: кому, когда и как?

Об острых отравлениях парацетамолом, их причинах и фармакодинамике, о гепатотоксическом эффекте и как оценить степень поражения печени, а также об алгоритмах антидотной терапии и профилактике отравления, рассказала Анастасия Юрьевна Симонова, к.м.н., главный внештатный специалист токсиколог ДЗМ, ведущий научный сотрудник отделения острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ».

Актуальность

Парацетамол — это безрецептурный, обезболивающий жаропонижающий препарат. Широкодоступный и используется во всех странах, в том числе в России, безопасен при приеме терапевтических доз.

Это препарат первой линии в большинстве случаев для лечения боли и гипертермии, в том числе у детей от 1 месяца и у беременных.

Выпускается в различных формах и дозировках — в таблетках, капсулах, также в жидких формах в виде сиропа, может быть, в виде свечей.

Входит в состав разнообразных лекарственных препаратов (в комбинации с нестероидными противовоспалительными средства, наркотическими анальгетиками, антигистаминными препаратами и др), может применяться в качестве монотерапии, чаще по 500 мг. 

В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует более трехсот наименований препаратов, которые содержат парацетамол.

Этот препарат есть практически в любом доме, поэтому количество острых отравлений парацетамолом достаточно высокое, и не только в России.

Число острых отравлений парацетамолом в мире за последние годы растет.

Распространенность

Лидирующие позиции по количеству острых отравлений парацетамолом занимают:

• В США, по последним данным, 80 тысяч обращений в год, из них 30 тысяч требуют госпитализации.
• В Великобритании 100 тысяч обращений, из них 50 тысяч - это госпитализации в год и 150 летальных исходов.

Этот препарат был причиной 20% случаев острой печеночной недостаточности, приведших к постановке в лист ожидания при трансплантации печени. Это было исследование 52 центров, включая большое количество европейских стран.

• В Австралии также высокое количество острых отравлений парацетамолом - ежегодное число госпитализаций увеличилось на 45% с 2007 года до 11 000 в 2017 году.

Передозировка в 50% случаев стала причиной развития острой печеночной недостаточности, зарегистрированной за последние 40 лет в США и в Европе, и в 20% стала причиной трансплантации печени.

Отравление этим лекарством является второй по частоте причиной трансплантации печени во всем мире и самой распространенной в США. 

Было проведено исследование, которое говорит о том, что на отравление парацетамолом приходится около 6% случаев, и наибольшее число -в Австралии и Дании.

Передозировка явилась причиной развития острой печеночной недостаточности в 56% случаев. В Шотландии и Австралии зарегистрировано наибольшее количество случаев — 78% и 63% соответственно.

В случае, если лечение начато рано (до развития еще острой печеночной недостаточности) летальность крайне низкая. При развитии острой печеночной недостаточности, она достигает 28%.

Важно! Поэтому так важно еще на раннем этапе начать лечение, если это острое отравление парацетамолом.

Виды отравлений

Острое отравление парацетамолом может быть случайным, а может быть с целью суицида.

Причины случайного отравления

• Пациент не придерживается рекомендованных в инструкции доз,
• Прием нескольких препаратов, содержащих парацетамол.

Токсическая доза парацетамола- 4 грамм в сутки для взрослых. Для детей различные данные, от 80 мг/кг в одномоментный прием. Интервал между приемами не должен быть менее 4-х часов. 

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм жаропонижающего действия обусловлен угнетением синтеза простагландина за счет прямого подавления активности циклооксигеназа-2 или мембранной простагландинсинтетазы. Обезболивающий эффект обуславливается за счет подавления этих ферментов, так и непрямого влияния на серотонинергическую передачу.

Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5−2 часа, всасывание парацетамола длительного действия завершается через 4 часа, время достижения максимальной концентрации в крови увеличивается при приеме пищи, наркотических анальгетиков, М-холиноблокаторов. Связь с белками 10−30%, парацетамол проникает через плацентарный гематоэнцефалический барьер.

Период полувыведения при приеме терапевтических доз составляет около 2−3 часов, у больных с поражением печени он больше, при передозировке максимальная концентрация в крови через 4 часа.

Метаболизм

Метаболизм парацетамола представлен на рисунке ниже.

В 90−95% парацетамол переходит в нетоксичные метаболиты сульфат и глюкуронид, которые спокойно выводятся с мочой из организма.

Однако небольшое количество, около 5−8% с помощью цитохрома Р450 превращается в токсичный метаболит N-ацетилпарабензохининимид. 

Если человек принимает терапевтические дозировки, то принятая доза инактивируется печеночным глутатионом, и этот токсичный метаболит превращается в нетоксичный конъюгат и выводится из организма.

Если в организм поступает большое количество парацетамола выше токсической дозы, то глютатион печени не справляется и накапливается токсичный метаболит N-ацетилпарабензохининимид, который приводит к истощению запасов глутатиона в печени, и впоследствии через каскад реакции это приводит к некрозу гепатоцитов.

Важно! Парацетамол — это гепатотоксический препарат.

На рисунке выше также представлен ацетилцистеин и его механизм действия. Ацетилцистеин — это эффективный, доказанный антидот, который восполняет запасы глутатиона.

И, если правильно назначена антидотная схема при отравлении парацетамолом, то весь поступающий глютатион инактивирует токсичный метаболит во нетоксичные конъюгаты и выводится из организма, и нет никакого гепатотоксического эффекта.

Факторы высокого риска гепатотоксического эффекта

• Превышение терапевтической дозировки.
• Время между приемом парацетамола и введением ацетилцистеина более 8-10 часов. Доказано, что антидотную терапию следует назначать в первые 8 часов после приема препарата, тогда не будет никакого гепатотоксического эффекта.
• Чрезмерная активность цитохрома P450,
• Снижение способностей глюкуронирования и сульфатирования,
• Истощение запасов глутатиона.

Состояния, при которых возникает высокий риск гепатотоксического эффекта

• Хронические заболевания печени. Период полувыведения увеличивается на 2−2,5 часа, метаболизм снижается, и именно токсическая доза уменьшается. Тем, у кого есть сопутствующее заболевание печени рекомендуется принимает не более 2 г в сутки (вместо 4 г в сутки). Увеличивается P450 и также снижаются запасы глутатиона. 
• Прием лекарств и биологически активных добавок усиливает метаболизм, активность цитохрома P450 и возникает высокий риск гепатотоксического эффекта.
• Голодание, недоедание - глюкуронизация парацетамола снижается, усиливается метаболизм, в результате чего увеличивается продукция токсичного метаболита на фоне уже истощенных запасов глутатиона.
• Возраст. Больше подвержены гепатотоксическому эффекту пожилые лица в результате изменения фармакодинамики и фармакокинетики. Дети до 5 лет менее восприимчивы и тяжелые поражения печени у них редко встречаются.
• Хроническое употребление алкоголя увеличивает синтез, активность P450 в 2 раза, истощает запасы глутатиона - это состояния, при которых возникает высокий риск гепатотоксического эффекта.
• Генетический фактор. Существует полиморфизм генов, который способствует уменьшению или чрезмерному окислительному метаболизму парацетамола.

Прием лекарственных препаратов и биологически активных добавок

Одновременное применение лекарств биологически-активных добавок, индуцирующих фермент цитохром P450, увеличивает гепатотоксический эффект при приеме парацетамола.

Какие лекарства более способствуют гепатотоксическому эффекту?

• психотропного действия, такие как финлепсин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид и другие лекарства. 
• Ко-тримоксазол, опиоиды также усиливают гепатотоксический эффект, конкурируя за пути глюкуронизации, что приводит к усилению метаболизма. 

Биологически активные добавки повышают активность цитохрома P450: всем известные зверобой, чеснок и другие биологически активные добавки также могут каким-то образом усиливать гепатотоксический эффект.

Одновременный прием с алкоголем

Одновременный прием с алкоголем (не хронический, а острый) не является фактором риска гепатотоксичности и может даже, вероятно, оказывать защитный эффект, конкурируя за P450, уменьшая образование токсичного метаболита.

Было проведено исследование, результаты которого показали, что гепатотоксичность была ниже у пациентов, у которых была передозировка парацетамолом на фоне алкогольного опьянения — 5% против 15%. Но это не значит, что надо парацетамол запивать с алкоголем, это наоборот только может усугубить состояние.

Более подробно о клинической картине отравления, алгоритмах лечения, антидотной терапии и клинических случаях смотрите в видеолекции эксперта.