Реакция "трансплантат против хозяина"

О важном и грозном осложнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — реакции трансплантации против хозяина, как в острой, так и хронической формах, рассказала Ирина Олеговна Костарева, врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Что такое трансплантация

В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представляет собой эффективную и порой единственную куративную возможность для лечения детей с некоторыми злокачественными и незлокачественными заболеваниями.

Алло-ТГСК была внедрена в медицинскую практику впервые в 70-х годах XX века как метод лечения резистентных к стандартной терапии опухолей системы крови и различных синдромов костно-мозговой недостаточности. Следует очень внимательно и четко определять показания для проведения этого высокотехнологического метода лечения путем своевременной постановки диагноза и определения группы риска.

Различные протоколы лечения имеют некоторые отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска выхода на трансплантацию.

Трансплантации могут производиться от разных типов донора, и важно, что HLA-типирование пациента осуществляется на этапе его лечения при определении абсолютных показаний к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических столовых клеток, либо в соответствии с клиническими протоколами.

Окончательное решение о выборе донора для каждого конкретного пациент, осуществляется на совместном заседании трансплантологов, гематологов или профильных врачей других отделений, руководителей, сотрудников лабораторий типирования и гемотрансфузиологов.

Важно! Перед проведением ТГСК обязательно осуществляется дублирующее типирование донора и реципиента.

Кондиционирование, то есть высокодозную химиотерапию, начинают только в случае подтверждающего типирования.

Источники трансплантата

В качестве источника трансплантата могут быть использованы:

• костный мозг донора
• мобилизированные периферические стволовые клетки.

В качестве предтрансплантационной подготовки (кондиционирования), могут использовать различные варианты высокодозной химиотерапии с разными препаратами в зависимости от характера заболевания и типа донора.

Профилактика РТПХ может проводиться как медикаментозно, так и различными манипуляциями с трансплантата до дня ноль.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РПТХ)

Несмотря на развитие технологий и внедрение новых методов обработки трансплантата, трансплантационная летальность достигает в ряде случаев 20−30%, и основной из причин трансплантационной летальности является реакция «трансплантат против хозяина», которая может развиваться у 50% реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

РТПХ — это следствие иммунологического конфликта между зрелыми донорскими Т-лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками реципиента.

Этот процесс состоит из двух последовательных фаз.

• Афферентная фаза: в первую очередь в ткани реципиента активируются лимфоциты донора;
• Эфферентная ваза: далее активированные клетки секретируют цитокин, воздействуя на дополнительные клетки, вызывая экспрессию гистосовместимых антигенов и направляя атаку эффекторных клеток донора на мишени реципиента.

Классификация РТПХ

Исторически было принято делить РТПХ на:

• Острую: развивающуюся до с сотого дня после трансплантации
• хроническую: развивающуюся после сотого дня от трансплантации.

Такое условное деление было связано с продолжительностью классической иммуносупрессивной терапии, которая длилась до сотого дня, коротким курсом циклоспорина.

Биологической основой этого разделения является развитие острой РТПХ за счет аллореактивных лимфоцитов в трансплантате, а хронической – за счет де ново дифференцированных клонов, происходящих из стволовых клеток донора и обеспечивающих аллоиммунную реакцию в условиях нарушения иммунной толерантности после отмены иммуносупрессивной терапии

Сейчас выделяют следующие формы РТПХ, которые зачастую не зависят от сроков после трансплантации.

По последним рекомендациям выделяют следующие виды РПТХ:

• классическая острая, развивающаяся на фоне иммуносупресивной терапии,
• отсроченная острая, развивающаяся непосредственно на фоне редукции иммуносупрессивной профилактики или после введения óсминогенных лимфоцитов,
• классическая хроническая, развивающаяся после сотого дня трансплантации и после редукции, или отмены иммуносупрессивной терапии,
• так называемый «Синдром перекреста», когда есть черты и острой и хронической РТПХ, и развивается он вне зависимости от сроков трансплантации.

Острая РТПХ

Острая РТПХ в средней тяжелой степени встречается примерно у 40% всех реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, но точная частота значительно варьирует в зависимости от характера донора и методов профилактики РТПХ.

Важно! Без эффективной профилактики РТПХ — это очень грозное и порой летальное осложнение, особенно при неродственных или частично совместимых родственных донорах.

Наиболее значимым фактором, влияющим на выраженность и кинетику РТПХ, является несовместимость по HLA и антигена между клетками донора и реципиента.

Различают три главных органа мишени при острой РТПХ:

• кожа,
• кишечник
• печень.

Механизм избирательного вовлечения в процесс данных органов может быть обусловлен селективной миграцией активированных аллореактивных Т-клеток.

На клеточном уровне мишенями являются:

• эндотелиальные клетки,
• базальные и супрабазальные клетки эпидермиса,
• эпителий кишечника,
• эпителий желчных протоков.

Клиническое проявление острой РТПХ

Если поражается кожа, то появляется эритематозная пятнисто-папулезная сыпь, часто первоначально поражающая ладони и подошвы ног, однако она может распространяться на всю поверхность тела и вызывать зуд или болезненность. В тяжелых случаях могут образовываться волдыри, приводящие дальше к шелушению.

Если говорить про кишечник, то здесь выделяют:

• РТПХ верхнего отдела кишечника, проявляется тошнотой, рвотой, анорексией
• РТПХ нижнего отдела кишечника, на первый план выходят диареи, обычно с большим вводным компонентом. В тяжелых случаях диарея может сопровождаться появлением крови, боли в животе и кишечной непроходимостью.

Для острого РТПХ печени характерно синхронное нарастание билирубина вместе с другими печёночными ферментами: АЛТ, АСТ, печеночная фосфатаза, ЛДГ.

Более подробно о патогенезе острого РТПХ, а также о хронической форме РТПХ смотрите в видеолекции эксперта.