Наднозологическая фармакотерапия в неврологии

Окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция - те заболевания нейросистемы, которые объединяют различные патологии, встречающиеся в клинической практике. Есть ли у них общие патогенетические факторы и есть ли универсальная медикаментозная терапия, которая может быть применена вне зависимости от нозологической формы заболевания рассказал Анатолий Иванович Федин, д.м.н., профессор, руководитель университетской клиники неврологии, почетный заведующий кафедрой Пироговского университета.

Эндотелиальная дисфункция

Второй универсальный механизм, который возникает при многих заболеваниях, не только церебральных, но и кардио-цереброваскулярных-  это эндотелиальная дисфункция.

Ключевая роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции, принадлежит гипоксии и окислительному стрессу.

Различные болезни, называемые сосудистыми факторами:

• артериальная гипертензия,
• сахарный диабет,
• гиперхолестеринемия,
• воспаление,
• курение,

вызывают эндотелиальную дисфункцию, которая наблюдается практически при всех болезнях системы кровообращения и служит ключевым фактором развития нарушений метаболизма и повреждений нервных тканей при артериальной гипертензии и атеросклерозе.

Что возникает при эндотелиальной дисфункции? В норме сосудистый эндотелий находится в стадии баланса между синтезом вазогенитаторов и синтезом вазоконстрикторов. Когда нарушаются эндотелиальные функции, то чаша весов склоняется к полю синтеза вазоконстрикторов:

• возникает стимуляция и рост пролиферации гладкомышечной стенки,
• синтез протерапевтических факторов, провоспалительных факторов.
• фенотип эндотелиальных клеток изменяется из тромборезистентного в провоспалительный и прокоагулянтный.
• на поверхности поврежденного эндотелия экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки.

Порочный круг эндотелиальной дисфункции

Сердечно - сосудистые факторы риска, образование свободных радикалов и активация ренин- ангиотензин- альдостероновой системы, приводят к эндотелиальной дисфункции.

Образование свободных радикалов и патология этой системы ухудшает 

Сердечно-сосудистые факторы риск вызывают повышение проницаемости эндотелия, что позволяет жидкостям и белкам проходить через эндотелий. Это приводит к воспалению, которое в свою очередь приводит к фиброзу с углублением артериальной стенки, ухудшая оксид азота -опосредованную вазодиретацию и вызывая образование тромба.

Важно! Все это вызывает нарушение функции сосудистого эндотелия.

Наблюдаются ли эти патофизиологические синдромы при других (не только цереброваскулярных) болезнях?

Исследования

На рисунке ниже представлена информация об оксидативном стрессе в медицине и отдельно по цереброваскулярным заболеваниям: более 350 тысяч в общем и более 15 тысяч публикаций при цереброваскулярных заболеваниях.

Аналогичная ситуация по эндотелиальной дисфункции: более 26 тысяч публикаций в общем по медицине и более 5 тысяч - касающихся цереброваскулярных заболеваний. 

Таким образом, тема актуальна, активно обсуждается в литературе, и дала много нового для понимания патогенеза многих болезней.  

Окислительный стресс при ишемическом инсульте

В настоящее время доказательным методом лечения ишемического инсульта является метод реперфузии, тромболизис и/или механическая тромбэктомия и тромбоэстрация. Но это очень ограниченный метод лечения - только 5−10% пациентов, которым он применяется: очень много противопоказаний и очень маленькое временное окно для назначения препаратов. 

Окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция могут быть новой целью исследования, в том числе направления новых терапевтических технологий. 

Эндотелиальная дисфункция при ишемическом инсульте

Эндотелиальная дисфункция также внимательно изучается при ишемическом инсульте и может негативно влиять на успешность реканализации, если применяется этот метод лечения.

Важно!При этом увеличивается реперфузионное повреждение, есть так называемый синдром отсроченной вторичной ишемии после реперфузии.

Нарушается функция гематоэнцефалического барьера, нарушается функция оксид азота -опосредованной вазодиретации, что способствует протравматическому состоянию и усиливает воспалительную реакцию.

Т.е. при ишемическом инсульте описаны как оксидный стресс, так и эндотелиальная дисфункция.

На рисунке ниже показан механизм. 

Виден просвет сосуда, просвет капилляра, эндотелиоциты, ножки астроцитов, которые прикрепляются рядом к капилляру, и в здоровом состоянии эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота с помощью фермента синтеза оксида азота и это взаимный путь.

И этот путь может быть нарушен, что приводит к снижению продукции оксида азота, эндотелиальной дисфункции и сдвигу в сторону провоспалительного и протороботического состояния.

Окислительный процесс при хронической ишемии головного мозга

На эту тему написано достаточно много работ, на рисунке выше представлена одна из них.

Хроническая сосудистая энцефалопатия является результатом хронической церебральной гипоперфузии. Она может быть длительно ограничена притоком крови головного мозга, что вызывает недостаточную оксигенацию мозга, приводящую к гипоксии, которая провоцирует развитие окислительного стресса и нейровоспаления.

Эндотелиальная дисфункция при ЦБМС

ЦБМС - заболевания мелких церебральных артерий, капилляров, мелких вен, которые вызваны множеством сосудистых факторов риска.

Показано, что эндотелиальные дисфункции являются ключевым патологическим процессом церебральной болезни мелких сосудов

Здесь есть два важных патофизиологических процесса:

• сверх активация эндотелиальных клеток,
• дисфункция эндотелиальных клеток.

Активация относится к изменению экспрессии в структуре распределения эндотелиальных плотных контактов, то есть отражается именно на плотных контактах и приводит к аномальному провоспалительному и протравматическому фенотипу.

Дисфункция приводит к ряду патологических изменений, таких как:

• вазоконстрикция,
• агрегация лейкоцитов,
• активация тромбоцитов,
• тромбоз.

Эндотелиальная дисфункция и патогенез ЦБМС

На рисунке ниже представлено почему возникает эндотелиальная дисфункция и как она влияет.

Здесь показаны факторы роста, симптоматика, и то, что возникает в результате эндотелиальной дисфункции:

• запускающий фактор гипоксии,
• снижение мозгового кровотока,
• нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера,
• тромбообразование,
• образование мягких аневризм.

Более подробно о роли окислительного процесса и эндотелиальной дисфункции в нейродегенеративных заболеваниях: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянном склерозе, смотрите в видеолекции эксперта.